Mit dem MDX stieg Acura ab 2000 in Amerika endlich mit einem eigenen SUV in den wachsenden Markt der großen Freizeit- und Geländefahrzeuge ein. Er löste den Behelfsvorgänger Acura SLX ab, der eigentlich ein verkappter Isuzu Trooper war und nur sehr wenig Lob erhielt. Der MDX entstand auf Basis der Light-Trucks-Platform, auf der auch der amerikanische Odyssey, der Honda Pilot und später auch der Ridgeline aufbauten. 2003 brachte Honda den MDX auch unter eigenem Label nach Japan, wo er aber relativ erfolgos blieb.

2006 erschien in Amerika die zweite Generation mit dem bislang hubraumstärksten Motor bei Honda, einem 3.7-Liter V6.

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